El 1 de octubre de 1910 abrió sus puertas la Residencia de Estudiantes, creada por la Junta para Ampliación de Estudios e Investigaciones Científicas (JAE) e inspirada por la Institución Libre de Enseñanza (ILE). Bajo la dirección de Alberto Jiménez Fraud, la Residencia llegaría a convertirse, en palabras de Julio Caro Baroja, en el «primer centro cultural de España en dos decenios». Conocida por ser la casa en la que vivieron y se hicieron amigos Dalí, Lorca y Buñuel, o por ser el lugar en el que expusieron sus teorías Einstein, Curie o Le Corbusier, el éxito del proyecto de la Residencia se debió a su forma de entender la educación como un proceso integral y activo.

El peculiar ambiente que caracterizó a la Residencia, el talento de sus principales protagonistas y, sobre todo, el proyecto intelectual y moral que la sustentaba lograron que entre 1910 y 1939 la Residencia fuera uno de los principales núcleos de modernización científica y educativa de España. Bajo la dirección de Alberto Jiménez Fraud, la Residencia de Estudiantes abrió sus puertas en octubre de 1910, en un hotelito alquilado en la calle Fortuny de Madrid que alojó a 15 estudiantes el primer curso. Fue creada por la Junta para Ampliación de Estudios e Investigaciones Científicas, un organismo público nacido en 1907 y presidido por Santiago Ramón y Cajal, con José Castillejo como secretario y principal ejecutor. Su objetivo era establecer una corriente de comunicación científica con los países más avanzados, enviando profesionales a formarse al extranjero y fundando nuevas instituciones científicas y educativas en España, entre ellas la Residencia de Estudiantes.

Tanto la Junta como la Residencia fueron inspiradas por Francisco Giner de los Ríos y sus colaboradores en la Institución Libre de Enseñanza, una organización privada que perseguía la modernización de la sociedad española a través de la educación, la ciencia y la cultura. A partir de 1915 la Residencia se trasladó a su sede definitiva, cinco edificios entre jardines que fueron construidos siguiendo las pautas de la arquitectura funcional en la que Juan Ramón Jiménez bautizó como Colina de los Chopos. En 1933 se suma a este complejo educativo un auditorio y biblioteca.

Desde sus inicios, en la Residencia se generó un ambiente propicio al trabajo, la creatividad y la búsqueda de la excelencia, pero también a la alegría, la diversión, el ingenio y, muy especialmente, al diálogo entre las diferentes procedencias, edades y dedicaciones profesionales. Este ambiente favorecía la tolerancia y la educación integral de sus estudiantes, fortaleciendo la convivencia entre las diferentes disciplinas. Las ciencias, el pensamiento, la música, las artes escénicas, la arquitectura, las artes plásticas y la poesía formaban parte de la vida cotidiana de la Residencia. Junto a cursos, conferencias o trabajos de laboratorio, se organizan excursiones, visitas a museos, viajes a ciudades de interés artístico o la práctica de deportes como el tenis, el fútbol, el alpinismo, el esquí, el atletismo, el rugby o el hockey, tanto en su grupo masculino como en su grupo femenino.

Maestros como Unamuno, Juan Ramón Jiménez, Ortega y Gasset, Menéndez Pidal, Blas Cabrera, Eugenio d'Ors y, especialmente, los que fueron residentes durante muchos años: Ángel Llorca, Ricardo de Orueta y José Moreno Villa, orientaban a los residentes en un régimen informal de tutorías, similar al de las universidades anglosajonas. Los laboratorios de la Residencia facilitaban a los estudiantes el acceso a la investigación de la mano de científicos tan destacados como Pío del Río-Hortega, Juan Negrín, Gonzalo Rodríguez Lafora o Antonio Madinaveitia. En ellos, por ejemplo, se formaron y trabajaron el futuro premio Nobel Severo Ochoa, el médico Francisco Grande Covián o los físicos Miguel Catalán y Salvador Velayos.

Aún más conocido es el núcleo de artistas que se congregó en la Residencia, aglutinado por una figura singular como José («Pepín») Bello: Federico García Lorca, Salvador Dalí y Luis Buñuel. Su obra posterior, y la de muchos de sus contemporáneos, lleva la marca de su convivencia durante aquellos años y del ambiente de ebullición creativa que la Residencia generó. La Residencia fue pionera en fomentar el acceso de las mujeres a los estudios superiores.En 1915 comienza su actividad el grupo femenino, bajo la dirección de María de Maeztu. Fueron residentes destacadas de la Residencia de Señoritas Victoria Kent, Josefina Carabias o la científica Felisa Martín Bravo, y formaron parte de su profesorado María Goyri, María Zambrano o Maruja Mallo.

La Residencia, reconocida internacionalmente como el primer centro cultural de la España de entreguerras, organizó numerosas conferencias, conciertos y actividades de todo tipo y fue una ventana abierta a las novedades intelectuales, artísticas y científicas desarrolladas fuera de nuestras fronteras.En ella relató Howard Carter el descubrimiento de la tumba de Tutankhamon o explicó Albert Einstein la teoría de la relatividad.

Esta actividad fue posible gracias a dos asociaciones muy relacionadas con la Residencia que colaboraron para traer a Madrid a muchos de los protagonistas del siglo XX: el Comité Hispano-Inglés (1923), presidido por el duque de Alba, y la Sociedad de Cursos y Conferencias (1924). Del éxito del proyecto da idea el que cuatro de los siete españoles galardonados con el premio Nobel nacidos antes de 1936 estuvieron vinculados a la Residencia de Estudiantes: Cajal, Severo Ochoa, Juan Ramón Jiménez y Vicente Aleixandre. Tras la salida al exilio de su director y la evacuación de sus últimos habitantes, en 1937 la Residencia se convierte en Hospital de Carabineros durante el resto de la contienda.