Popularmente se le conoce con el nombre de los Dominicos, que se instalaron en Salamanca entre 1255 y 1256. Primeramente se levantó el primitivo convento y se derribó para construir el actual en 1524 por iniciativa del cardenal Fray Juan Álvarez de Toledo.

 La iglesia es planta de cruz de latina con una sola nave, cimborrio sobre el crucero. La fachada se encuentra enmarcada dentro de un gran arco triunfal albergando a modo de retablo con gran profusión de estatuas de santos bajo medallones y grutescos muy propio del “plateresco” renacentista español.

A través del atrio, situado a la derecha de la fachada, se accede al Claustro de los Reyes Católicos, obra de Fray Martín de Santiago, donde se combina la estructura gótica con los arcos renacentistas.

En su interior el grandioso y recargado retablo mayor, obra de José Churriguera, realizado en los últimos años del siglo XVII, donde puede verse El martirio de San Esteban de Claudio Coello.

 Por último, el coro muestra un gran fresco (1705) de Antonio Palomino con una alegoría sobre el Triunfo de la Iglesia.

Existen más capillas, cerradas por rejas y repartidas por el templo.

La zona de clausura acoge lugares excepcionales como el Salón de Profundidades, donde relató Cristóbal Colón el motivo de su viaje.